Cardiovascular disease, mortality and treatment in retinal vein occlusion: a nationwide registry-based, and a clinical study

Bidragets oversatte titel: Retinal veneokklusion: Kardiovaskulær sygdom, mortalitet og behandling: et landsdækkende registerbaseret og et klinisk studie

Publikation: AfhandlingPh.d.-afhandling

1 Downloads (Pure)

Abstrakt

Baggrund og formål
Retinal veneokklusion (RVO) er en hyppig, vaskulær, retinal lidelse, der påvirker flere millioner mennesker på verdensplan. Okklusionen medfører kompromitteret afløb fra det retinale område der normalt dræneres af den afficerede vene, hvilket ofte medfører makulært ødem og nedsat syn.
Tidligere havde vi begrænsede behandlingsmuligheder, og patienter modtog kun behandling såfremt de udviklede komplikationer såsom retinal neovaskularisation eller neovaskulært glaukom. I 2011 blev intravitreal behandling med vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF) hæmmer godkendt til behandlingen af RVO med makulært ødem af det europæiske medicinagentur (European medicines agency) og blev førstevalgsbehandling til tilstanden. I kliniske studier var behandlingens effekt overbevisende, med god effekt på visus og med en systemisk sikkerhed der i høj grad var acceptabel.
RVO associerer med andre kardiovaskulære lidelser (CVD), både som prædisponerende risikofaktorer og som efterfølgende komorbiditet. Tidligere studier har fundet at RVO er associeret med øget risiko for CVD og mortalitet, men studierne baserer sig på data fra før introduktionen af anti-VEGF behandling, hvor kun udvalgte patienter blev henvist til sygehusbehandling. En opdateret undersøgelse af associationen med disse udfald er nødvendig, for at klinikeren kan basere sin håndtering og rådgivning af patienten på nutidige data.
Intravitreal VEGF-hæmmer er påvist i målbare systemiske niveauer efter behandling, og der resterer vedvarende uenighed om den kardiovaskulære sikkerhed ved behandlingen. De kliniske studier på området er ikke designet med statistisk styrke til at vurdere risikoen for sjældne events, ligesom populationen i disse studier ofte er selekteret ved bl.a. fravalg af patienter med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer. De danske nationale registre kan derfor bidrage med en populationsbaseret vurdering af sikkerheden ved intravitreal VEGF-behandling til RVO.
Uagtet behandlingens eventuelle kardiovaskulære komplikationer er behandlingen en økonomisk byrde for samfundet, og betyder for patienter mange sygehusbesøg samt iatrogene risici. Det er derfor ønskværdigt at nedsætte behovet for behandling så meget som muligt uden behandlingseffekten ændres. Makulær laserbehandling har været førstevalgsbehandling til BRVO igennem årtier, og kunne muligvis være gavnligt som supplement til intravitreal VEGF hæmmer. Et moderne, computerbaseret, navigeret lasersystem der tillader planlægning af hele behandlingen på forhånd, ved hjælp af import og overlay af fluorescein angiografi billeder, har i enkelte studier vist sig effektivt i behandlingen af patienter med diabetisk makulært ødem. Kombinationsbehandling med navigeret laser og VEGF hæmmere er dog ikke blevet undersøgt ved RVO. Ydermere ville det være ønskværdigt at identificere nye, non-invasive biomarkører til at prædiktere behandlingsbehov og behandlingsudfald, for at muliggøre individualiseret patientbehandling.
Formålet med nærværende ph.d. studie var således at udføre en opdateret, populationsbaseret analyse, baseret på danske registerdata, af risikoen for kardiovaskulære sygdomme og mortalitet associeret med: 1) RVO og 2) anti-VEGF behandling til RVO (studie A).
Samt: 3) at evaluere effekten af navigeret central retinal laser i kombination med anti-VEGF behandling, på behov for genbehandling med anti-VEGF samt den funktionelle og strukturelle effekt af behandlingen, og 4) at vurdere hvorvidt nye non-invasive biomarkører kan bidrage til at prædiktere behandlingseffekten (Studie B)
Metoder
Studie A: Studiet var et prospektivt kohortestudie baseret på data fra de danske nationale registre fra år 1998 til 2018. Et substudie evaluerede associationer mellem RVO, CVD og mortalitet på en kohorte bestående af alle individer >40 år i perioden 1. januar 1998 til 31 december 2018. Et andet substudie evaluerede effekten af anti-VEGF behandling på risikoen for CVD og mortalitet, i en subgruppe af den overordnede kohorte, bestående af alle RVO patienter diagnosticeret fra 1. januar 2012 og frem. Vi benyttede Cox proportional hazards regressionsmodeller, justeret for mulige confoundere, og rapporterede resultaterne som hazard ratioer (HR) med 95% konfidensintervaller (CI).
Studie B: Var et randomiseret, kontrolleret studie af patienter med behandlingsnaiv BRVO med makulært ødem. Alle inkluderede patienter modtog tre loading doser med intravitreal aflibercept, hvorefter den ene behandlingsarm (Gruppe A) modtog supplerende central navigeret laser efter en prædefineret behandlingsprotokol og den anden behandlingsarm (Gruppe B) ikke modtog laserbehandling. Begge behandlingsarme blev herefter fulgt med månedlige kontroller indtil måned 12 og genbehandlet såfremt de opfyldte prædefinerede genbehandlingskriterier. Patienter fik månedligt foretaget visusmåling og scannet med optical coherence tomography (OCT). Herudover blev der foretaget OCT angiografi, retinal oximetri og mikroperimetri ved baseline, og mikroperimetri blev gentaget ved måned 12. Primære outcome var andel af patienter med behov for genbehandling efter loading fasen.
Hovedresultater og konklusion
Vi fandt at RVO patienter havde øget risiko for CVD som samlet endepunkt, samt for subgrupperne iskæmisk og non-iskæmisk CVD (HR 1.13 95% CI 1.09 til 1.17, HR 1.16 95% CI 1.11 til 1.21 and HR 1.23 95% CI 1.15 til 1.33). Der var ingen udtalte forskelle mellem BRVO og CRVO patienter, men generelt højere risici hos de RVO patienter der var diagnosticeret efter 2011. I analysen af anti-VEGF behandlingens effekt på risiko for CVD og mortalitet fandt vi en signifikant øget risiko for intrakraniel blødning (HR 1.66, 95% CI 1.02 til 2.71), men i øvrigt ingen øget risiko for CVD eller mortalitet. Vi fandt en signifikant øget risiko for intrakraniel blødning associeret med behandlingen (HR 1.66, 95% CI 1.02 til 2.71).
Til behandlingen af BRVO med makulært ødem, havde supplerende central navigeret laser ingen effekt på genbehandlingsbehov med anti-VEGF (procentdel af patienter uden behov for genbehandling efter måned tre var 71% (95% CI: 49% til 87%) og 80% (95% CI: 56% til 93%) i henholdsvis Gruppe A og B, p=0.72). Der var ingen forskel mellem grupperne i antal injektioner efter måned tre (1 (0;3) og 2 (1;3), p=0.43), ændring i bedst korrigerede visus (+12.8 ± 9.4 bogstaver og +15.1 ± 9.4 bogstaver, p=0.48), ændring i central retinal tykkelse (-195 (-276;-145) µm og -181 (-263;-157) µm, p=0.81) eller ændring i retinal sensitivitet (+3.3 ± 2.3 og +4.1 ± 3.5 dB, p=0.67). Den retinale arterielle saturation målt med retinal oximetri, tenderede til at prædiktere genbehandlingsbehov efter loading fasen (odds ratio 0.80 (95% CI 0.64 to 1.00), justeret areal under ’receiver operating curve’ (AUC) 0.92, p=0.054), men ingen af de evaluerede biomarkører havde statistisk signifikant prædiktiv værdi.
Vi konkluderede, at RVO patienter var i øget risiko for kardiovaskulære sygdomme, og at denne risiko var højere hos patienter diagnosticeret efter 2011 end før 2011. Desuden fandt vi at CRVO patienter, formentlig havde en lavere risiko for mortalitet forbundet med sygdommen, en hidtil antaget. Vi fandt at der er en øget risiko for intrakraniel blødning hos RVO patienter behandlet med anti-VEGF sammenholdt med de der ikke modtager behandling, som bør verificeres og kvantificeres i fremtidige studier, men derudover fandt vi behandlingen sikker på de øvrige endepunkter.
Supplerende navigeret central laser til patienter med behandlingsnaiv BRVO og makulært ødem, nedsatte ikke behovet for genbehandling med anti-VEGF. Hvorvidt supplerende laser fortsat kunne være indiceret til subgrupper af patienter, f.eks. patienter med suboptimalt respons, eller patienter der ikke ønsker eller ikke kan medvirke til injektionsbehandling, bør undersøges nærmere. Retinal arteriel saturation målt med retinal oximetri, tenderer til at prædiktere om patienterne har genbehandlingsbehov efter loading fasen, og bør undersøges nærmere i kommende studier. Ingen af de øvrige nye non-invasive biomarkører havde signifikant prædiktiv værdi.
Bidragets oversatte titelRetinal veneokklusion: Kardiovaskulær sygdom, mortalitet og behandling: et landsdækkende registerbaseret og et klinisk studie
OriginalsprogEngelsk
Vejledere/rådgivere
  • Grauslund, Jakob, Hovedvejleder
  • Peto, Tunde , Bivejleder
  • Stokholm, Lonny, Bivejleder
Dato for forsvar8. dec. 2022
Udgiver
DOI
StatusUdgivet - 4. nov. 2022

Note vedr. afhandling

Den fulde afhandling kan læses på SDUs bibliotek. 

Fingeraftryk

Dyk ned i forskningsemnerne om 'Retinal veneokklusion: Kardiovaskulær sygdom, mortalitet og behandling: et landsdækkende registerbaseret og et klinisk studie'. Sammen danner de et unikt fingeraftryk.

Citationsformater