Breast cancer theranostics: A preclinical evaluation of RM26 targeting the gastrin-releasing peptide receptor for molecular imaging and therapy

Patienter med avanceret metastaserende brystkræft, har brug for livslang behandling for at holde sygdommen i ro. Desværre, vil disse patienter før eller siden udvikle resistens mod den eksisterende behandling og den mister sin virkning. Da der er begrænset behandlingsmuligheder til disse patienter, betyder det at kræften vil sprede sig ukontrolleret. Derfor er der et akut behov for at udvikle nye behandlingsstrategier til denne patientgruppe. Gastrin releasing peptide receptoren (GRPR) er overudtrykt i brystkræft og udgør dermed et potentielt nyt behandlingsmål. Formålet med denne afhandling var at undersøge det theranostiske potentiale af sporstoffet RM26 målerettet GRPR, til diagnostik og behandling af brystkræft, med fokus på at omgå behandlingsresistens.

Det første manuskript inkluderede en sammenligning af RM26 mærket med enten 64Cu eller 55Co in vitro og in vivo for at finde den optimale radioligand til PET-scanning. [ 55Co]Co-NOTA-RM26 viste overordnet bedst performance og blev derfor valgt til den videre theranostiske evaluering af RM26 i brystkræft.

Det andet manuskript omfattede et systematisk scoping review med fokus GRPRmålrettet sporstoffer til diagnostik og terapi af brystkræft. Resultaterne viste, at GRPRantagonister har vist lovende theranostisk potentiale til opsporing og behandling af brystkræft især ved den østrogen receptor-positive subtype. Desuden afdækkede reviewet at der kun var få studier der havde undersøgt GRPR-rettet radionuklid terapi og der således er et behov for yderligere studier for at belyse dette forskningsområde.

Det tredje manuskript inluderede en præklinisk evaluering af det theranostiske potentiale af [ 55Co]Co/[177Lu]Lu-DOTA-RM26 i østrogen receptor positive brystkræft celler. Herudover ønskede studiet at belyse den diagnostiske værdi af [ 55Co]Co-DOTA-RM26 til at detekterer og visualiserer brystkræft i mus. In vitro resultaterne viste høj specifik binding af begge radioligander til brystkræft celler. Desuden viste terapi med [ 177Lu]LuDOTA-RM26 i cellerne en signifikant, dosisafhængig reduktion i overlevelsen. Biodistribution af mus med østrogen receptor-positiv brystkræft tumorer viste højt specifikt tumor optag af [ 57Co]Co-DOTA-RM26, med øget tumor-til-baggrunds ratio over tid, hvilket blev bekræftet af PET-scanning med [ 55Co]Co-DOTA-RM26, hvor den optimal tumor til baggrundskontrast blev observeret 24 timer efter injektion af sporstof.

Det fjerde manuskript udvidede evalueringen af [ 55Co]Co/[177Lu]Lu-DOTA-RM26 til brystkræft celler der havde udviklet behandlingsresistens. In vitro resultaterne viste specifik binding af begge radioligander i de resistente celler dog var optaget væsentligt reduceret i forhold til optag i almindelige brystkræft celler. In vitro terapi med [ 177Lu]LuDOTA-RM26 af de resistente celler viste på trods at det lave optag en signifikant dosis afhængig behandlingseffekt dog med reduceret effekt sammenlignet med de almindelige brystkræft celler. In vivo modellen af behandlingsresistent brystkræft i mus, viste ringe tumor vækst og dermed manglende optag af [ 57Co]Co-DOTA-RM26 i tumor ved biodistributions studiet og negative PET-scanninger med [ 68Ga]Ga-DOTA-RM26. På trods af de manglende in vivo resultater peger indikerer in vitro resultaterne at GRPRmålrettet theranostic kan have en effekt på behandlingsresistent brystkræft. Dog bør yderligere studier validerer resultaterne før en klar konklusion kan drages.

De ekstra data som inkluderede udvikling og optimering af en velegnet model af østrogen receptor-positiv brystkræft i mus demonstrerede at modellen var særdeles udfordrende at etablerer og inkluderede flere iterationer. Resultaterne viste at der kræves tilførsel af østrogen for at stimulerer tumor væksten og at dette kan medføre alvorlige bivirkninger i musene, hvor nogle musestammer er mere sensitive end andre. Det lader til at Balb/c nude musen er anvendelig og at østrogen supplement i drikkevandet er optimalt.

De samlede resultater af denne afhandling viser, at [55Co]Co/[177Lu]Lu-DOTA-RM26 har lovende theranostisk potentiale ved østrogen receptor-positiv brystkræft, selv i tilfælde af behandlingsresistens. Afhandlingen bidrager med værdifulde prækliniske indsigter i GRPR-målrettet theranostik for brystkræft.