Autoimmune Encephalitis in Denmark: A translational approach towards a better understanding

Autoimmune Encephalitter (AE) er en gruppe sygdomme hvor dannes antistoffer, som angriber overfladeproteiner i hjernen. Patienter præsenterer symptomer i form af subakut indsættende kognitiv dysfunktion, adfærdsændringer, og varierende neurologiske symptomer såsom kramper, bevægeforstyrrelser og talevanskeligheder.

Opdagelsen af AE i begyndelsen af dette århundrede har bidraget til at neuroimmunologien og særligt antistof-medierede neurologiske sygdomme er et felt i rivende udvikling. Dette har medført en effektiv behandling af patienter, der før forblev udiagnosticeret og ofte ubehandlet.

Beskrivelsen af det patologiske antistof rettet imod overfladeproteinet N-methyl-D-Aspartat Receptor (NMDAR), har afstedkommet en lavine af nyopdagede antistoffer og syndromer, og i dag kendes mere end 18 forskellige typer. Hidtil fik 45-50% af patienter diagnosen ”encephalit af ukendt årsag”, hvilket afspejles i de danske diagnosekoder, som indeholder koder såsom ”Encephalitis uden nærmere specifikation”, ”Viral encephalitis uden nærmere specifikation” og ”postinfektiøs encephalitis ikke klassificeret andetsteds”. Den eksakte incidens af AE på verdensplan er ukendt, men den estimeres omtrent så hyppig som infektiøs encephalit og antallet af patienter som i dag får diagnosen ”Encephalitis uden kendt årsag” er halveret på blot 20 år.

De kliniske fænotyper, den diagnostiske tilgang og effekten af immunsupprimerende behandling er i tiltagende grad velbeskrevet. Der er således efterhånden gode præcise beskrivelser af de fleste syndromer, blevet udarbejdet diagnostiske konsensus kriterier og de første evidensbaserede europæiske behandlings guidelines er under udarbejdelse. Men trods øget opmærksomhed og en eksponentielt stigende publikationsrate, er mange af de basale underliggende patologiske mekanismer bag sygdommene, fortsat ukendte. Derudover findes, hos majoriteten af patienterne, ingen sikker udløsende årsag. Ydermere indikerer den nyeste forskning at langtidsprognosen er dårligere end først antaget, trods effektiv behandling.

Der er således fortsat mange vigtige områder der endnu ikke er tilstrækkeligt belyst. Hvad er ætiologien? Hvad er de underliggende patofysiologiske mekanismer? Findes der biomarkører der kan forudsige prognosen og guide behandlingen? Og hvordan er situationen i Danmark?

Formålet med denne afhandling var, ved en translationel tilgang, at anvende såvel basal som klinisk forskning til: i) at skabe et overblik over aktuel og manglende viden om AE (manuskript I); ii) at samle og evaluere diagnostik, udredning, behandling og prognose af alle danske patienter med NMDAR-AE fra 2009-2019 (manuskript II); iii) at undersøge om neurofilament light chain (NfL) kan anvendes som diagnostisk eller prognostisk biomarkør i de to hyppigste former for AE (manuskript III); og iv) at etablere en NMDAR-AE dyremodel til fremtidige studier af underliggende mekanismer og nye typer behandling (manuskript IV).

I manuskript I udførte vi et non-systematisk review for at belyse aktuel viden om subtype-specifikke præsentationer, sygdoms mekanismer, diagnostik, behandlingsstrategier og prognose. Vi fandt at de kliniske syndromer i tiltagende grad var velbeskrevet. Imidlertid var viden omkring underliggende patofysiologi manglende, behandlingen forsat styret af ekspertvurderinger og data på langtidsprognosen sparsomme.

I manuskript II foretog vi et retrospektivt observationelt studie af alle NMDAR-AE patienter i Danmark i perioden 2009-2019. Vi fandt at incidensen har været stødt stigende siden 2009. Derudover var den danske NMDAR-AE kohorte ældre, mere ligeligt kønsfordelt, sjældnere paraneoplastisk og med færre intensiv-krævende indlæggelser end tidligere beskrevne europæiske kohorter. Kun omtrent 20% af danske NMDAR-AE patienter var <18 år. Det er markant færre end beskrevet i tidligere kohorter.
Ved evaluering af billeddiagnostisk udredning fandt vi, at en tredjedel af vores patienter havde fået foretaget en Positron-Emissions-Tomografi (PET) CT, og at denne var abnorm i omtrent halvdelen af patienter med normal MRC. Vi fandt at ældre patienter ofte havde en dårligere prognose og hyppigere paraneoplastisk eller post-infektiøs NMDAR-AE. Slutteligt observerede vi at immunsupprimerende vedligeholdsbehandling ≥3 måneder efter udskrivelse ikke var associeret til øget recidiv-risiko. 

Manuskript III var et biomarkør studie foretaget på vores danske NMDAR- og Leucine-rich Glioma Inactivated 1 (LGI1) AE patienter. Her fandt vi at CSF-NfL ved diagnosetidspunktet var højere i LGI1- end i idiopatiske/teratom associerede NMDAR-AE patienter. Derudover fandt vi at CSF-NfL værdier var lavere i idiopatisk/teratom associeret NMDAR-AE end i paraneoplastisk, demyeliniserende eller post-infektiøs NMDAR-AE. Slutteligt var højere CSF-NfL ved diagnosen associeret med dårligere langtidsprognose i den samlede kohorte.

I manuskript IV udførte vi et neurobiologisk studie i et forsøg på at udvikle en rottemodel af NMDAR-AE. Her fandt vi at 14 dages kontinuerlig infusion af patientantistoffer medførte en kognitiv dysfunktion i form af nedsat korttidshukommelse sammenlignet med kontroldyr. De samme dyr udviste en øget tendens til ængstelig adfærd. Endelig observerede vi, at infusion med patientantistoffer medførte ændret metabolisme i hippocampus (hypermetabolisme) og orbitofrontal cortex (OFC, hypometabolisme) visualiseret ved PET CT.

Samlet set viste vores studier at NMDAR-AE fremstår en anelse anderledes når man evaluerer en komplet national kohorte. Generelt er incidensen af NMDAR-AE i Danmark stigende, vi identificerer og behandler patienterne relativt hurtigt og prognosen er god. En undtagelse er dog børnene, hvor vores data tyder på en kraftig underdiagnosticering. PET CT kan overvejes i patienter med normal MRC hvor diagnosen ikke er ligetil. Måling af NfL i CSF ved diagnosetidspunktet kan bidrage til at selektere hvilke NMDAR-AE patienter, der kunne have anden konkomitterende sygdom. Derudover er CSF-NfL en mulig prognostisk biomarkør, idet patienter med højere værdier ved diagnosen klarer sig dårligere i efterforløbet. Slutteligt lykkedes det os at etablere en rottemodel for NMDAR-AE, hvor implementeringen af PET CT kunne detektere metaboliske forandringer. Dermed har vi tilføjet en modalitet, udover vanlige adfærdsstudier og ex vivo immunhistokemiske undersøgelser, til undersøgelse af patologiske mekanismer i det levende dyr. En sådan dyremodel vil i fremtiden gøre det muligt at nærstudere sygdomsmekanismer og teste nye typer behandling.