Assisted reproduction - Ovulation and the early luteal phase

Infertilitet er en verdensomspændende udfordring. Det påvirker 15% af alle par i den reproduktive alder. Det er defineret som en sygdom, hvor et par ikke opnår klinisk graviditet efter 12 måneders ubeskyttet samleje. I Danmark bliver 10.5% af alle børn født efter fertilitetsbehandling. Forbedring af fertilitetsbehandling kan gavne mange mennesker og reducere de socialøkonomiske omkostninger ved infertilitet. Forskning kan bidrage med øget viden og bedre behandlingsmuligheder.

Det overordnede mål med denne ph.d afhandling var at undersøge ægløsningsperioden og lutealfasen. Mere specifikt at bidrage med information om graviditets og fødselschance afhængig af, om insemination foretages før eller efter ægløsningen. Derudover at udforske dosis responsforholdet mellem hCG som ægløsende medicin og progesteronniveauet, samt sluttelig at evaluere tidspunkt og deling af hCG som støtte i lutealfasen i relation til progesteron niveauerne i lutealfasen. Afhandlingen er baseret på tre studier, en retrospektiv kohorte samt et randomiseret forsøg underopdelt i to randomiserede forsøg.

Studie I var et retrospektiv kohorte studie baseret på data fra en klinisk behandlingsdatabase på Fertilitets klinikken, Odense Universitets Hospital. Studiet undersøger graviditet, klinisk graviditet, antal levende fødte børn og kønsratioen, når insemination udføres før eller efter ægløsning. I alt var 6.701 behandlinger inkluderet. De var inddelt i en gruppe uden ægløsning (3.870 behandlinger) og en gruppe med ægløsning (2.831 behandlinger) på inseminations tidspunktet. Antal graviditeter, kliniske graviditeter, levendefødte og børnenes køn var sammenlignelig mellem de to grupper. I den kliniske hverdag betyder det, at vaginal ultralyd er unødvendig i forbindelse med inseminationen.

Studie II og Studie III var et stort randomiseret forsøg for patienter i kort antagonist IVF behandling. Patienterne blev inddelt i RCT I eller RCT II afhængig af antal æggeblærer ≥ 12 mm ved randomiseringen. Alle patienter fik foretaget otte blodprøver i lutealfasen.

Studie II var RCT I, der undersøgte dosisrespons forholdet mellem ægløsende medicin hCG og progesteron produktionen fra de gule legemer i æggestokkene i lutealfasen. Patienter med ≤ 11 æggeblærer ≥ 12 mm blev i dette studie randomiseret til tre grupper, der fik forskellig dosis hCG som ægløsende medicin 5.000 IE, 6.500 IE og 10.000 IE. Som lutealfase støtte fik de 17-α-OH-progesteron, så det var muligt at skelne den internt dannede progesteron fra den eksternt tilførte. En kontrolgruppe fik 6.500 IE og 180 mg vaginalt progesteron. Samlet gennemførte 94 patienter studiet. Der var klinisk betydende dosis-respons forhold mellem hCG dosis og den indre progesteron produktion i midt og sen luteal fasen. Derudover var hvert enkelt gult legemes progesteron produktion betydelig øget ved øget hCG dosis. Klinisk kan patienter uden risiko for overstimulering anbefales 6.500 eller 10.000 IE som ægløsende medicin.

Studie III udgjorde RCT II, der evaluerede tidsperspektivet og delingen af hCG støtte efter GnRH agonist som ægløsende medicin hos patienter med høj risiko for oversimulations syndrom med mellem 12 og 25 æggeblærer ≥ 12 mm. Patienter blev randomiseret til enten en engangsordination af 1.500 IE hCG efter ægudtagningen eller 1.000 IE hCG efter ægudtagningen samt 500 IE 5 dage efter ægudtagningen. En kontrol gruppe fik 6.500 IU som ægløsende medicin. Alle patienten fik 180 mg vaginalt progesterone som lutealfase støtte. Samlet gennemførte 69 patienter. Studiet viste, at deling af hCG lutealfase støtten i 1.000 IE + 500 IE 5 dage efter resulterede i en mere optimal progesteron profil i midt-sen lutealfasen. Klinisk kan deling af hCG support efter GnRH agonist som ægløsning anbefales i behandlinger, hvor der ønskes tilbagelægning i samme cyklus.

Denne afhandling bidrager med mere viden om ægløsning, hCG og progesteron. Den bekræfter, at insemination kan udføres 36 timer efter ægløsende medicin både før og efter ægløsning uden ultralydsscanning uden påvirkning af chancen for graviditet, klinisk graviditet og fødsel af levende barn. Afhandlingen fremhæver betydningen af individuel dosering og timing af hCG i relation til progesteron niveauet i lutealfasen. På baggrund af de randomiserede studier kan anbefales 6.500-10.000 IE hCG som ægløsende medicin til patienter med nedsat til normalt antal æggeblærer og uden risiko for overstimulering. Ydermere anbefales det at dele hCG støtten efter GnRH agonist som ægløsende medicin i behandlinger, hvor der ønskes oplægning af friske befrugtede æg. Sluttelig kan det konkluderes, at både dosis og timing af hCG kan bruges til at optimere progesteron niveauet i midt-sen lutealfasen.