Assessment and Application of Twin Designs in Epigenome-Wide Association Studies on Complex Traits

Weilong Li

Publikation: AfhandlingPh.d.-afhandling

17 Downloads (Pure)

Abstrakt

Epigenetiske modifikationer er essentielle for a kontrollere normal og homøostasisk udvikling og tillader at en organisme kan integrere og reagerer på udefrakommende miljøer. De epigenetiske ændringer kan blive modificeret af mange faktorer deriblandt alder og køn såvel som livsstil. Da både genetik og miljø spiller vigtige roller in komplekse sygdomme, kan det være en fordel at kontrollere den genetiske effekt og derved forstørre den statistiske kraft i epigenetiske studier. Tvillingdesigns er blevet flittigt brugt i epigenetiske studier. I teorien, ved at bruge enæggede (MZ) tvillinger der deler deres genetiske ’makeup’ i epigenetiske studier giver øjensynlige fordele i forhold til traditionelle case-control designs. Dog er der ikke blevet målt statistisk power i forhold til ændring i studier for afvigende tvillinger, selvom de er flittigt brugt. For at udfylde dette hul, har vi foretaget et computer simulations studie for at undersøge and sammenligne kraften ved et afvigende tvillingstudie i forhold til det almindelige case-control studie. Vi bruger her en liability thresholds model og simulerer både genetiske og miljømæssig påvirkning af sygdomme. Derved er heritabiliteten som er repræsenteret af de genetiske kontributioner til sygdomme kontrolleret. Simuleringernes resultater peger på at afvigende tvillingestudie designs har et større kraftestimat når sygdomme har højere heritabilitet (>30%), og kun når den genetiske påvirkning er nominal har afvigende tvillingestudie designs lavere kraft. Disse resultater indikerer at et afvigende tvillingestudie design er et kraftfuldt værktøj i epigenetiske associations studier. Efter at have målt kraftforskellene via computer simulationer, har vi anvendt afvigende tvillingestudie designet til rigtige tvillingers data for at udføre genome-wide associations analyse af body mass index (BMI). BMI er en simpelt mål baseret på højde og vægt, og studier har vist at BMI er associeret med mange egenskaber i forhold til metabolisme og fremtidige hjertesygdoms risikofaktorer, såsom kolesterol og blodtryk. Det er også ofte brugt som en screenings værktøj for overvægt, hvilket er en almindelig livsstils sygdom som ofte giver nedsæt livsglæde, og er tæt relateret til diabetes såvel som mange hjertekar sygdomme. Der er mange faktorer der har indflydelse på kropsvægt, inklusive genetik, adfærd og hormoner. Derudover er heritabilitetsestimatet for BMI normalt højere end 47% hvilket gør BMI en meget god kandidat for det afvigende tvillingedesign. For at undersøge de epigenetiske ændringer associeret med BMI i en Kinesisk population, har vi anvendt epigenetisk data indsamlet for 30 par af enæggede tvillinger med methylerings profiler fra blodprøver analyseret vha. en reduced representation bisulfite sequencing (RRBS) teknik. Ved at udføre et epigenome-wide associations studie vha. dette data, fandt vi adskillige pathways og 11 differentierede methylerede regioner (DMRs) associerede med BMI. Nogle af disse identificerede pathways var relaterede til extracellular matrix (ECM), neuronale systemer og signalering. I blandt de fundne DMRs, var DPYSL3 som har været associeret med nonalcoholic fatty liver disease og CWF19L1 som er blevet vist at have indflydelse på lever fedts depoter. Ved at regulere gene expression igennem transcriptionale og epigenetiske faktorer såvel som alternativ splicing i nucleus, er long non-coding RNAs (lncRNAs) vigtige regulatorer af den epigenetiske status i det menneskelige genome. LncRNA expressions data baseret på 220 MZ-tvillingpar fra det Danske Tvilling Register var også samlet for association af BMI. Der er 6 signifikante psuedogener relateret til BMI variationer efter FDR-korrektion. Kausal inferenz peger på at alle 6 psuedogener er i respons til BMI-ændringer. Ved at bruge GREAT software, har vi fundet ud af at de fleste identificerede GO biologiske processer er relateret til nyre udvikling, regulering af lipid biosyntetiske processer, regulering af døgnrytme, regulering af Notch signaler og andre processer der er relateret til BMI eller overvægt. Alt i alt, er det blevet vist at der er værdi for både vurderingen og potentiale for anvendelsen af tvillingdesigns i epigenetiske sammenhæng, for mange andre komplekse sygdomme eller egenskaber.
OriginalsprogEngelsk
Vejledere/rådgivere
  • Tan, Qihua, Vejleder
  • Baumbach, Jan, Vejleder
  • Christiansen, Lene, Vejleder
Udgiver
DOI
StatusUdgivet - 16. apr. 2020

Fingeraftryk

Dyk ned i forskningsemnerne om 'Assessment and Application of Twin Designs in Epigenome-Wide Association Studies on Complex Traits'. Sammen danner de et unikt fingeraftryk.

Citationsformater