Additional evidence for management of heart failure - and the use of echocardiographic left ventricular function

Baggrund

I 2010 var det estimeret at mere end 37 millioner mennesker levede med hjertesvigt på verdensplan, og at antallet erstigende. Det vurderes, at det stigende antal af hjertesvigtspatienter skyldes, at folk generelt lever længere, samt at folki stigende grad, blandt andet grundet den stigende alder, lever med flere risikofaktorer forbundet med hjertesvigt såsom forhøjet blodtryk, sukkersyge (diabetes), overvægt og åreforkalkning. På trods af at hjertesvigt bliver opdaget tidligere, og der er kommet mere gavnlig medicin forbliver hjertesvigt en alvorlig sygdom med høj dødelighed.

Hjertesvigt og dens behandling har traditionelt været opdelt på baggrund af hjertes pumpefunktion, som beskrives udfra den mængde blod, der pumpes ud af hjertet i forhold til den mængde der løber ind i hjertet. Dette forkortes ofteLVEF (engelsk: left ventricular ejection fraction) og inddeles efter, om man har hjertesvigt grundet en nedsat LVEF(HFrEF), nærnormal LVEF (HFmrEF) eller med bevaret LVEF (HFpEF). Dette måles ved hjælp af en ultralydsundersøgelseaf hjertet (ekkokardiografi).

En del af den primære behandling af hjertesvigt omhandler et blodtryks- og væskeregulerende system kaldet reninangiotensin-aldosteron systemet (RAAS), hvor funktionen af medicinen er at forhindre de negative effekter af dettesystem som forhøjet blodtryk, og dermed mindske hjertets belastning. Det traditionelle førstevalg for at blokere dettesystem har været en ACE-hæmmer (ACE-I), men sidenhen er også angiotensin-receptor-blokkere (ARB) og angiotensinreceptor og neprilysin inhibitorer (ARNI) blevet introduceret.

Formål og metode

Det primære formål med dette PhD projekt var todelt. Den første del bestod i at undersøge hvorvidt en udvidet ekkokardiografi og en mere detaljeret karakterisering af hjertesvigtspatienter potentielt kunne have en gavnlig effekt forpatienterne. Vi planlagde at undersøge dette ved hjælp af en systematisk litteraturgennemgang (systematisk review) afet specifikt ekkokardiografisk mål, der tidligere har vist potentiale for at kunne identificere patienter med øget risiko fordød og indlæggelser, kaldet GLS (engelsk: Global Longitudinal Strain) og ved at kigge på undersøgelser af alle hjertesvigtspatienter, der havde gået i hjertesvigtsklinikken på Holbæk sygehus og havde fået lavet en ultralydsundersøgelseda de fik diagnosen og igen efter 1 år. Den sidste del måtte dog droppes undervejs, da mængden af data ikke var godnok til at give meningsfulde resultater. I stedet valgte vi at supplere med et studie af en udvidet ekkokardiografisk undersøgelse af en gruppe af patienter, der skulle opstartes i en ny fællesklinik på Holbæk hospital for både deres diabetesog hjertesygdom. Vi nåede kun at undersøge patienterne ved deres første besøg, hvorfor dette PhD projekt ikke nåedeat inkludere opfølgende data.

Derudover ville vi gerne undersøge kvaliteten af den data der foreligger for blokering af RAAS, ved at lave tre systematiske reviews af lodtrækningsforsøg (engelsk: randomized clinical trials) med metaanalyser.


Resultater

Studie I - Systematisk review af GLS

Vi identificerede seksten studier der undersøgte GLS som en markør for overdødelighed eller hospitaliseringer. Metaanalyse resultater viste at de hjertesvigtspatienter der havde den dårligste GLS også havde øget dødelighed, og/ellerøget risiko for at blive genindlagt. Metaanalyseresultaterne viste også at GLS var bedre til at vurdere hvem der havdeøget dødelighed sammenlignet med det traditionelle LVEF.


Studie II – Studie af patienter med diabetes og hjertesygdom

I alt nåede vi at inkludere 41 patienter i fællesklinikken. Ekkokardiografiske undersøgelser viste at patienternes hjertefunktion generelt var lavere hvis man brugte GLS som en markør for hjertets funktion end hvis man brugte LVEF, sammenlignet med normalværdier. 


Studie III – Systematisk review af ARNIs

I alt blev 48 lodtrækningsforsøg inkluderet. Metaanalyser fandt at ved at skifte fra en ACE-hæmmer eller en ARB til enARNI i de patienter med HFrEF der fortsat havde symptomer var der en gavnlig effekt på både død og alvorlige bivirkninger. Yderligere analyser indikerede at ARNI potentielt også havde en gavnlig effekt i flere grupper af hjertesvigtspatienter, end de europæiske vejledninger aktuelt anbefaler. Resultaterne viste at der ingen effekt var i HFpEF patienteraf ARNI sammenlignet med en ARB.


Studie IV og V – Systematisk review af ARBs

I alt blev 437 lodtrækningsforsøg inkluderet hvoraf kun 52 af dem var udgivet på engelsk, og 385 var udgivet på kinesiskalene. Generelt var forsøgene af lav metodisk kvalitet. Metaanalyserne i studie IV viste at hos HFrEF patienter så detikke ud til at ARBs sammenlignet med en placebopille reducerede dødeligheden med høj statistisk sikkerhed, men resultatet indikerede at der potentielt kunne være en gavnlig effekt. Studie V viste at ARBs sammenlignet med ACE-hæmmere (som traditionelt er førstevalg) hverken var bedre eller dårligere til at mindske risikoen for død i patienter medHFrEF. Resultaterne viste ligeledes at der ingen effekt var af ARBs i HFpEF patienter.

Konklusion

Resultaterne fra vores systematiske review indikerer at dårligere GLS er forbundet med øget risiko for død uafhængigtaf typen af hjertesvigt baseret på LVEF.

Resultater fra vores indledende forsøg af patienter med diabetes og hjertesygdom indikerer at patienternes hjertefunktion så ud til at være dårligere, hvis man brugte GLS til at vurdere det, frem for LVEF. Dette betyder sammenlignet medresultaterne fra vores først studie, at GLS potentielt kan bidrage i vurderingen af patientens sygdom.

Usikkerheden af resultaterne i de to systematiske reviews, der undersøgte ARBs indikerer at ACE-hæmmere, som anbefalet af de europæiske retningslinjer, fortsat skal være førstevalget i patienter med HFrEF. Resultaterne fra det systematiske review af ARNI indikerer at ARNI havde en gavnlig effekt sammenlignet med den traditionelle behandling ipatienter med HFrEF, og at ARNI potentielt havde en gavnlig effekt i flere hjertesvigtspatienter end aktuelt anbefalet.Dette kræver dog yderligere undersøgelser i veludførte lodtrækningsforsøg, før dette kan implementeres.

Samlet set viste vores fem studier, at RAAS blokering ikke havde en gavnlig effekt i patienter med HFpEF og HFmrEF,men at en mere detaljeret klassifikation, evt. inkluderende GLS potentielt kan bruges som supplement i disse to gruppertil at identificere netop de patienter, der potentielt kunne have en gavnlig effekt af hjertesvigtsmedicin. Dette kræverdog ligeledes store veludførte lodtrækningsforsøg før dettes kan implementeres i den daglige kliniske hverdag.