Substudy: Validation of the National Familial Hypercholesterolemia Database

Background: Familial Hypercholesterolemia (FH) is the most common inherited disease of the lipid metabolism with 1/217. FH patients are at high risk of premature atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), and it is paramount to initiate lipid-lowering treatment to achieve low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) treatment goals. The diagnosis is made by clinical criteria and genetic test. However, only few of the 30.000 estimated FH patients remains found in Denmark, and many are subobtimal treated. The National Database for FH (DFH) was established in 2020. The purpose of the DFH is to monitor diagnostics, detection and treatment of FH patients in Denmark. Data is gathered by the local lipid clinics and from other national registries. Currently the DFH covers 50% of FH diagnosis registered in the Danish National Patients Registry (DNPR). However, the validity of the FH diagnosis registered in the DNPR and the DFH is unknown.

Aim: This study aim to validate the FH diagnosis in a random sample in both the DFH and the DNPR to ensure a validated database for future management of FH and research originating from the DFH. We aim to prove a degree of coverage of >90% of FH diagnosis in the DFH after validation of the FH diagnosis in both registries.

Method: A random sample of 800 patients with a diagnosis of FH will be validated against patient records calculating Dutch Clinical Lipid Network (DLCN) score (clinical and family history of ASCVD, cholesterol levels, arcus cornea and tendon xanthomas) and reviewing genetic test. A DLCN >6 is considered diagnostic for FH. The 800 patient will be compared with data in the DFH calculating sensitivity and positive predicitive value of the DFH and the DNPR including degree of coverage after validation of the diagnosis of the DFH.

Limitations: The study is limited by the risk of low validity of the diagnosis registered in the DNPR and risk of lacking of registration of variables in the DFH.

Expected clinical impact: Validation of the DFH is paramount to secure a valid database for future management of FH regarding prioritizing resources and initiatives for this patient group. The quality of future research originating from the DFH depends on a sufficient valid database.

Baggrund:
Arveligt forhøjet kolesterol kaldet Familiær hyperkolesterolæmi er den hyppigste arvelige årsag til tidlig indsættende hjerte-kar-sygdom. Familiær hyperkolesterolæmi rammer 1 ud af 217 personer i Danmark, og er forbundet med forhøjet kolesterol og en meget høj risiko for udvikling af tidlig indsættende hjerte-kar-sygdom og tidlig død. Det er imidlertid kun en mindre andel af de 30.000 patienter der forventes at have familiær hyperkolesterolæmi i Danmark, som er blevet diagnosticeret og heraf er mange utilstrækkeligt behandlet. Derfor vurderes der at være en stor helbredsmæssig og sundhedsøkonomisk gevinst ved tidlig diagnostik og tidlig start af forebyggende kolesterolsænkende behandling hos personer med familiær hyperkolesterolæmi, samt udredning af deres familiemedlemmer for forekomst af familiær hyperkolesterolæmi.
Familiær hyperkolesterolæmi diagnosticeres typisk ud fra kliniske diagnosekriterier. Disse er baseret på bl.a. oplysninger om kolesterol niveau, personlig og familiær forekomst af hjerte-kar-sygdom, kliniske tegn på familiær hyperkolesterolæmi samt eventuelt genetisk undersøgelse.
Behandling og udredning af familiær hyperkolesterolæmi er en specialistopgave som foregår i de danske lipidklinikker. Den medicinske behandling af familiær hyperkolesterolæmi består i kostvejledning og kolesterolsænkende medicin.
Da de fleste som har familiær hyperkolesterolæmi ikke er bekendt hermed har disse personer en markant øget risiko for tidlig indsættende hjerte-karsygdom og hjertedød.
Tidligere undersøgelser har vist, at hvis familiær hyperkolesterolæmi ikke behandles udvikler 50% af mænd og 30% af kvinder en blodprop i hjertet inden 50 års alderen, men hvis forebyggende behandling iværksættes tidligt kan risikoen nedsættes til at være sammenlignelig med baggrundsbefolkningen. Familiær hyperkolesterolæmi vedbliver dog at være underdiagnosticeres. Der er derfor behov for at kortlægge hvordan familiær hyperkolesterolæmi patienter i Danmark opspores og behandles.
I 2017 påbegyndtes arbejdet med Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi under Regionernes Kliniske Kvalitetsudviklingsprogram. Databasen blev implementeret i oktober 2020 og den første rapport er blevet offentliggjort i marts 2023. Formålet med databasen er at monitorere diagnostik, opsporing, og behandling af familiær hyperkolesterolæmi patienter i Danmark. Data indsamles i databasen som en kombination af indtastninger fra medarbejdere i de enkelte lipidklinikker kombineret med datafangst via de danske registre.
Opsporingen af familiær hyperkolesterolæmi og vurdering af udredning- og behandlingskvalitet er baseret på registrerede diagnoser for familiær hyperkolesterolæmi i Landspatientregistret samt personer som opfylder kliniske kriterier for familiær hyperkolesterolæmi registreret i Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi. Den første opgørelse fra databasen tyder dog på, at kun omkring 50% som har fået en familiær hyperkolesterolæmi diagnose i Landspatientregistret er registreret i stamtræs systemet PROGENY og dermed Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi. Denne dækningsgrad ligger således langt under målet for Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi som er, at >90% som registreres med en familiær hyperkolesterolæmi diagnose i Landspatientregistret også registreres i Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi.
Validiteten af familiær hyperkolesterolæmi diagnoserne i Landspatientregistret og registrerede oplysninger i Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi er dog på nuværende tidspunkt ukendt. Den reelle dækningsgrad af Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi kendes derfor ikke, og om dækningsgraden på 50% er reel mangler således at blive belyst.

Valide data er en forudsætning for anvendelse og fortolkning af data indsamlet i kliniske databaser samt diagnosekoder fra Landspatientregistret. Det vurderes derfor af betydelig samfundsmæssig interesse at undersøge validiteten af disse oplysninger. Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi forventes at komme til at udgøre en central del i beslutningsgrundlaget for politisk og lægefaglig prioritering af opsporing, udredning og behandling af patienter med familiær hyperkolesterolæmi i Danmark med fokus på at forebygge tidlig indsættende hjerte-kar-sygdom. Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi forventes desuden at bidrage betydeligt til forskning inden for familiær hyperkolesterolæmi i Danmark.

Formål
Formålet med dette studie er at beskrive validiteten af familiær hyperkolesterolæmi diagnoser i både Landspatientregisteret samt Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi. Efter validering af diagnoserne i Landspatientregisteret beskrives den reelle dækningsgrad af Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi. Der stiles mod en dækningsgrad på 90% for at databasen er valid. Ligeledes undersøges om subgruppe analyser af diagnosekoder kan øge validiteten af Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi.

Materiale
Validiteten af familiær hyperkolesterolæmi diagnoser i en stikprøve på 800 patienter, registreret med en familiær hyperkolesterolæmi diagnose i Landspatientregisteret, fordelt på hele landet, undersøges ved at krydstjekke med journaldata på de pågældende patienter.
En familiær hyperkolesterolæmi diagnose anses som valid såfremt patienten opfylder de diagnostiske kriterier (Svarende til en score på >6 i Dutch Lipid Clinical Network Kriterierne), eller såfremt der foreligger en gentest forenelig med familiær hyperkolesterolæmi.
Efterfølgende undersøges hvor stor en andel af de valide familiær hyperkolesterolæmi diagnoser der er registreret i Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi, hvorved den reelle dækningsgrad af databasen kan bestemmes. Dette vil ligeledes være et udtryk for hvor mange der følges i et lipidambulatorie.
Der undersøges ligeledes om validiteten af familiær hyperkolesterolæmi diagnoserne kan øges gennem subgruppe analyser, for eksempel ved at kombinere familiær hyperkolesterolæmi diagnosen med registerkodning for indløsning af recept på kolesterol sænkende medicin.

Perspektiv og betydning af projektet
Via validering og kvalitetssikring af databasen, vil databasen bidrage til at patienterne bliver tilstrækkeligt udredt, behandlet og monitoreret, for at forebygge tidlig hjertekarsygdom i denne højrisiko population. Endvidere sikres at kommende forskning fra databasen er baseret på et validt grundlag.
Afhængigt af hvad den reelle dækningsgrad af Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi er, kan der ud fra dette planlægges hvordan de uidentificerede patienter og familier med familiær hyperkolsterolæmi kan identificeres og hvilken arbejdsopgaver der ligger heri.