Lundbeckfonden - Grants for larger biomedical science Projects - Aberrant Splicing in the Severe Neuromuscular Disease Spinal Muscular Atrophy (SMA)

Projekter: ProjektForskning

Beskrivelse

RNA splicing is a fundamental process required for correct gene expression, but itsenormous potential for creating diversity and its involvement in nearly all disease processeshas only recently become widely appreciated (1,2). Since splicing is critically dependent onnumerous splicing-regulatory cis-elements and splicing regulatory proteins, mutations thataffect cis-elements and/or changes that affect the expression of splicing regulatory proteinsare frequent causes of human disease. A better understanding of the molecular pathologyunderlying aberrant splicing and how it can be alleviated is therefore fundamental todevelopment of efficient treatments for numerous human diseases. Therapeutic methodslike splicing stimulatory drugs may be applicable to several diseases. Aberrant splicing is the most significant disease mechanism in spinal muscular atrophy(SMA).

Lægmandssprog

Nærværende projekt har til formål 1. at identificere og karakterisere fejlsplicede og dysregulerede gen hos patienter med den neurodegenerative sygdom Spinal Muskel Atrofi(SMA), samt i relevante væv fra muse modeller for SMA og at karakterisere disse genersrolle i sygdommens patologi. 2. At identificere nye FDA godkendte lægemidler der kan forbedre splicingen af SMA genet og dermed eventuelt udnyttes i behandling af patienter. SMA er en hyppig og alvorlig arvelig sygdom, der fører til muskelsvind. Fejlsplicing afSMN2 genet er årsag til, at patienter med SMA bliver syge, når deres SMN1 gen er defekt. Derfor vil korrektion af SMN2 genets splicing kunne bruges som behandling for alle patienter med SMA. På trods af, at SMN proteinet er fundamentalt for korrekt splicing af alle vores gener får patienterne næsten udelukkende neuromuskulære symptomer. Vi har grund til at tro, at sygdommens vævspecifikke symtomer skyldes, at nedsat SMN mængde forårsager forkert splicing af hidtil ukendte gener, som er vigtige for motorneuroners udvikling ogoverlevelse. Ved at anvende global next-generation sekventering af patientceller, samt væv fra musemodeller vil finde og karakterisere disse gener, så der kan opnåes en bedre forståelseaf sygdommens patologi og udvikles nye behandlinger. Vi vil desuden søge at identificere nye medikamenter, der kan påvirke splicingen af såvel SMN2 genet som andre gener, der findes at være involveret i sygdommens patologi.
StatusAfsluttet
Effektiv start/slut dato01/10/201030/09/2012