Dansk Kræftforsknings Fond - KRAS Splice Switching Oligonucleotide (SSO) based treatment of lung- and colorectal-cancer

  • Hartung, Anne-Mette, (Overordnet koordinator)

Projekter: ProjektForskning

Projektdetaljer

Beskrivelse

Mindst 1/3 af alle cancere har mutationer i RAS onkogenerne. Hovedparten af alle RAS mutationer findes i exon 2, hvor de ændrer kodon 12 og 13, hvilket fører til et overaktivt protein. Dette projekt er baseret på vores undersøgelser af en atypisk patient med Costello Syndrom (CS), der førte til den meget overraskende opdagelse, at mutationer i HRAS codon 12 og 13 kan forhindre bindingen af specielle splicnings proteiner og dermed splicingen af exon 2. Dette slukker for RAS aktiviteten. CS patienten demonstrerede altså, at RAS exon 2 er svært at splice og at når det fejlssplices, slukkes onkogent RAS, med deraf følgende mildere sygdomsforløb. Dette pegede på en helt ny måde at slukke for disse alvorlige kræftgener, nemlig ved at få dem til at fejlsplice. Baseret på dette har vi udviklet Splice Switching Oligonukleotider (SSOer), der ligesom mutationer kan forhindre exon 2 splicing og slukke for RAS. Vi har i cellekulturer vist, at SSOerne kan bremse cancercellers vækst og føre til at de dør. Vi har endvidere vist, at vores SSOer specifikt kan ramme det muterede RAS, som jo kun findes i kræftcellerne. Dette vil kunne mindske bivirkningerne ved behandling. I dette projekt vil jeg teste de SSOer, som vi har udviklet til at slukke for KRAS, ved at afprøve dem i musemodeller for tarm- og lungekræft. Jeg vil desuden teste om samtidig behandling med en SSO, der rammer et såkaldt syntetisk lethalt gen kan øge behandlingseffektiviteten. Jeg vil analysere effekten af SSO behandlingen med forskellige metoder, herunder RNA-seq, hvilket vil give detaljeret viden om den molekylære patologi. Vi tror, at vores helt nye approach, hvor vi udnytter vores viden om en ikke hidtil kendt svaghed ved RAS generne, vil kunne føre til udvikling af effektive SSO baserede behandlinger mod de kræftformer, hvor RAS onkogenerne spiller en meget vigtig rolle.
StatusAfsluttet
Effektiv start/slut dato01/07/201731/12/2018